АЗИЛЕКТ (ASILEKT)

RASAGILINUM     N04B D02

Teva

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. 1 мг блистер, № 30

№ UA/13573/01/01 от 29.04.2014 до 29.04.2019

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Разагилин является мощным и необратимым селективным ингибитором моноаминоксидазы В (МАО-В), который может вызвать повышение внеклеточного уровня дофамина в головном мозгу. На моделях допаминергической моторной дисфункции показан повышенный уровень допамина и дополнительно повышенная допаминергическая активность, которая, вероятно, способствует терапевтическим эффектам разагилина.
1-аминоиндан представляет собой основной активный метаболит и не является ингибитором МАО-В.
Фармакокинетика. Всасывание. Разагилин быстро всасывается, С_maxдостигается через 0,5 ч. Биодоступность препарата после однократного приема разагилина состав Азилект табл. 1мг №30ляет 36%. Пища не влияет на время достижения (Т_max) С_max в плазме крови, однако при употреблении жирной пищи С_max и АUC снижаются на 60 и 20% соответственно. Разагилин можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Средний объем распределения после однократного в/в введения разагилина состав Азилект табл. 1мг №30ляет 243,1 л. Связывание с белками плазмы крови после перорального приема однократной дозы ¹⁴C-меченного разагилина колеблется от 60 до 70%.
Метаболизм. Разагилин почти полностью подвергается биотрансформации в печени. Метаболизм осуществляется двумя главными путями: путем N-деалкилирования и/или гидроксилирования с образованием метаболитов: 1-аминоиндана, 3-гидрокси-N-пропаргил-1-аминоиндана и 3-гидрокси-1-аминоиндана. Результаты исследования in vitro свидетельствуют, что оба пути метаболизма разагилина осуществляются при участии фермента CYP 1A2 системы цитохрома P450. Основной путь выведения разагилина осуществляется в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой и его метаболитов.
Выведение. После приема ¹⁴C-меченного разагилина его выведение осуществляется преимущественно с мочой (62,6%) и в меньшей степени — с калом (21,8%), полный Т_½ 84,4% дозы состав Азилект табл. 1мг №30ляет 38 дней. Менее 1% препарата выводится с мочой в неизмененном виде.
Линейность/нелинейность. Разагилину свойственна линейная фармакокинетика при приеме препарата в дозе 0,5–2 мг. Т_½ состав Азилект табл. 1мг №30ляет 0,6–2 ч.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов 
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности наблюдалось повышение уровня С_max и АUC на 80 и 38% соответственно. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности отмечали повышение уровня С_max и АUC на 568 и 83% соответственно.
Пациенты с почечной недостаточностью. Параметры фармакокинетики разагилина практически не меняются у больных с легкой и средней степенью почечной недостаточности.

ПОКАЗАНИЯ:

монотерапия (без применения леводопы) при идиопатическом паркинсонизме или как адъювантная терапия (с применением леводопы) с колебаниями конечной дозы.

ПРИМЕНЕНИЕ:

режим дозирования 
Разагилин назначают внутрь в дозе 1 мг 1 раз в сутки с/без леводопы.
Препарат можно применять независимо от приема пищи.
Пациенты пожилого возраста. Для лиц пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени. Следует избегать применения разагилина пациентам со средней степенью печеночной недостаточности и с осторожностью начинать терапию больным с легкой степенью печеночной недостаточности. В случае прогрессирования печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести лечение разагилином следует прекратить.
Пациенты с нарушением функции почек. Для лиц с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата. Сопутствующая терапия другими ингибиторами МАО (в том числе лекарственными средствами и растительными сборами, например содержащими зверобой продырявленный) или петидином (перерыв между отменой разагилина и началом терапии этими препаратами должен состав Азилект табл. 1мг №30лять не менее 14 дней). Тяжелая печеночная недостаточность.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

монотерапия 
Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось с высокой частотой в ходе плацебо-контролируемых исследований и у пациентов, получавших 1 мг/сут разагилина (количество пациентов, получавших разагилин — 149, плацебо-группа — 151).
В скобках соответственно отмечена частота побочных реакций (% пациентов) в группе, где принимали разагилин, и в группе плацебо.
Для оценки частоты побочных реакций использовали такую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).
Инфекции и инвазии 
Часто: грипп (4,7%/0,7%).
Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования (включая кисты и полипы) 
Часто: карцинома кожи (1,3%/0,7%).
Со стороны кровеносной и лимфатической системы 
Часто: лейкопения (1,3%/0%).
Со стороны иммунной системы 
Часто: аллергия (1,3%/0,7%).
Нарушение обмена веществ и питания 
Нечасто: снижение аппетита (0,7%/0%).
Психические расстройства 
Часто: депрессия (5,4%/2%), галлюцинации (1,3%/0,7%).
Со стороны нервной системы 
Очень часто: головная боль (14,1%/11,9%). Нечасто: цереброваскулярные нарушения (0,7%/0%).
Со стороны органа зрения 
Часто: конъюнктивит (2,7%/1,3%).
Со стороны органа слуха и равновесия 
Часто: головокружение (2,7%/1,3%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы 
Часто: стенокардия (1,3%/0%). Нечасто: инфаркт миокарда (0,7%/0%).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения 
Часто: ринит (3,4%/0,7%).
Со стороны ЖКТ 
Часто: метеоризм (1,3%/0%).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки 
Часто: дерматит (2%/0%).
Нечасто: везикулобуллезная сыпь (0,7%/0%).
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани 
Часто: боль в костях и мышцах (6,7%/2,6%), боль в шее (2,7%/0%), артрит (1,3%/0,7%).
Со стороны почек и мочевыделительной системы 
Часто: позывы к мочеиспусканию (1,3%/0,7%).
Общие нарушения 
Часто: лихорадка (2,7%/1,3%), утомляемость (2%/0%).
Адъювантная терапия 
Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось с высокой частотой в ходе плацебо-контролируемых исследований и у пациентов, получавших 1 мг/сут разагилина (количество пациентов, получавших разагилин, = 380, плацебо-группа = 388).
Для оценки частоты побочных реакций использовали такую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).
Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования (включая кисты и полипы) 
Нечасто: меланома кожи (0,5%/0,3%).
Нарушение обмена веществ и питания 
Часто: снижение аппетита (2,4%/0,8%).
Психические расстройства 
Часто: галлюцинации (2,9%/2,1%), патологические сновидения (0,8%/0,5%). Нечасто: спутанность сознания (2,9%/2,1%).
Со стороны нервной системы 
Очень часто: дискинезия (10,5%/6,2%). Часто: дистония (2,4%/0,8%), синдром запястного канала (1,3%/0,8%), нарушения мозгового кровообращения (1,6%/0,3%). Нечасто: цереброваскулярные нарушения (0,5%/0,3%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы 
Нечасто: стенокардия (0,5%/0%).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения 
Часто: ринит (3,4%/0,7%).
Со стороны сосудистой системы 
Часто: ортостатическая гипотензия (3,9%/0,8%).
Со стороны ЖКТ 
Часто: боль в животе (4,2%/1,3%), запор (4,2%/2,1%), тошнота и рвота (8,4%/6,2%), сухость во рту (3 4%/1,8%).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки 
Часто: сыпь (1,1%/0,3%).
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани 
Часто: артралгия (2,4%/2,1%), боль в шее (1,3%/0,5%).
Исследования 
Часто: уменьшение массы тела (4,5%/1,5%).
Повреждение и другие осложнения 
Часто: случайные падения (4,7%/3,4%).
Болезнь Паркинсона связана с возникновением галлюцинаций и спутанности сознания. Во время постмаркетинговых исследований указанные симптомы отмечали у больных паркинсонизмом, применявших разагилин.
Известно, что серьезные побочные реакции наблюдаются при одновременном применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИОЗН), трициклических/тетрациклических антидепрессантов и ингибиторов МАО. В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях возникновения серотонинового синдрома, который проявляется в виде тревожности, спутанности сознания, ригидности мышц, озноба и миоклонических судорог, у пациентов, применявших антидепрессанты/СИОЗН одновременно с разагилином.
Во время клинических исследований одновременно не применяли флуоксетин или флувоксамин с разагилином, однако применяли антидепрессанты с разагилином: амитриптилин в дозе не менее 50 мг/сут, тразодон — не менее 50 мг/сут, циталопрам — не менее 20 мг/сут, сертралин — не менее 100 мг/сут и пароксетин — не менее 30 мг/сут. Не сообщалось о возникновении серотонинового синдрома при проведении исследования, в котором участвовали 115 пациентов, одновременно применявших разагилин и трициклические антидепрессанты, и 141 пациент, получавший разагилин и СИОЗС/СИОЗН.
В постмаркетинговый период сообщалось о случаях повышения АД, включая редкие случаи гипертонического криза, связанного с приемом пищи, богатой тирамином, у пациентов, применявших разагилин.
Сообщалось о лекарственном взаимодействии в случае одновременного применения ингибиторов МАО и симпатомиметиков.
В постмаркетинговый период сообщалось о случае повышения АД у пациента, применявшего разагилин сочетанно с глазным вазоконстриктором тетрагидрозолина гидрохлоридом.
Нарушение импульсного управления: у пациентов, применяющих допаминовые агонисты и/или другие допаминергические препараты, возможны патологический азарт, повышение либидо, гиперсексуальность, импульсивное желание совершить покупку, переедание, импульсивное употребление пищи.
Подобные побочные реакции отмечали в постмаркетинговый период при применении разагилина: навязчивые состояния, навязчивые мысли, импульсивное поведение.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

следует избегать сочетанного применения разагилина и флуоксетина или флувоксамина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Перерыв между отменой флуоксетина и началом терапии разагилином должен состав Азилект табл. 1мг №30лять не менее 5 нед. Перерыв между отменой разагилина и началом терапии флуоксетином или флувоксамином должен состав Азилект табл. 1мг №30лять не менее 14 дней.
Расстройства привычек и влечений (РПВ) могут возникать у пациентов, которые применяют агонисты допамина и/или проходят допаминергическую терапию. Сообщение о подобных случаях РПВ получены для разагилина в постмаркетинговый период. Состояние пациентов следует постоянно контролировать относительно наличия расстройств привычек и влечений. Пациентов и медицинский персонал необходимо проинформировать об изменениях в поведении, свидетельствующих о расстройстве привычек и влечений, отмечаемых у пациентов во время приема разагилина, включая навязчивые состояния, навязчивые мысли, патологическое влечение к азартным играм, повышение либидо, гиперсексуальность, импульсивное поведение, а также патологическую тягу к трате денег или приобретению вещей.
Разагилин способен усиливать действие леводопы, из-за чего возможно усиление побочных реакций от приема леводопы, а также обострение существующей дискинезии. Уменьшить интенсивность проявлений этих побочных реакций возможно путем снижения дозы леводопы.
Сообщалось о случаях гипотензии во время одновременного приема разагилина и леводопы. Пациенты с болезнью Паркинсона особенно уязвимы к побочным реакциям в виде гипотензии из-за существующей проблемы с походкой.
Не рекомендовано одновременное применение разагилина и декстрометорфана или симпатомиметиков, например таких, которые входят в состав Азилект табл. 1мг №30 назальных или пероральных сосудосуживающих препаратов или противопростудных препаратов, содержащих эфедрин или псевдоэфедрин (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Во время клинических исследований сообщалось о случаях развития меланомы, возникновение которой может быть связано с применением разагилина. Полученные данные позволяют предположить, что болезнь Паркинсона и применение определенных лекарственных средств могут обусловливать высокий риск возникновения рака кожи (не только меланомы). При появлении любого нарушения со стороны кожи необходимо обратиться за консультацией к дерматологу.
Следует с осторожностью начинать терапию разагилином у пациентов с легкой степенью поражения печени. Необходимо избегать применения разагилина у пациентов со средней степенью тяжести поражения печени. В случае прогрессирования печеночного поражения от легкой до средней степени лечение разагилином требуется прекратить.
Применение в период беременности и кормления грудью. Нет клинических данных по применению разагилина у беременных. Исследования на животных не оказали прямого и косвенного вредного влияния на беременность, развитие плода, роды или послеродовой период. Следует с осторожностью назначать препарат беременным. Существуют данные, что разагилин ингибирует секрецию пролактина и, как следствие, — подавляет лактацию. Неизвестно, проникает ли разагилин в грудное молоко. Необходимо с осторожностью назначать разагилин в период кормления грудью.
Дети. Из-за недостаточности данных относительно применения препарата у детей не рекомендуют применять Азилект у данной категории пациентов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Нет данных о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентам необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами до тех пор, пока они не будут уверены, что Азилект не оказывает вредного воздействия.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

известны взаимодействия между неселективными ингибиторами МАО и другими лекарственными средствами.
Не следует одновременно применять разагилин с другими ингибиторами МАО (в том числе с лекарственными средствами и растительными сборами, содержащими зверобой продырявленный), поскольку существует риск неселективного ингибирования, которое может привести к развитию гипертонического криза.
Сообщалось о развитии серьезных побочных реакций при одновременном применении петидина и ингибиторов МАО, в том числе других селективных ингибиторов МАО-В. Одновременное применение разагилина и петидина противопоказано.
Сообщалось о взаимодействии ингибиторов МАО и симпатомиметиков при их сочетанном применении. Поскольку разагилин является активным ингибитором МАО, не рекомендуется его одновременное применение с симпатомиметиками, такими как сосудосуживающие препараты для перорального приема или для назального применения, или противопростудными препаратами, содержащими эфедрин или псевдоэфедрин.
Сообщалось о взаимодействии декстрометорфана и неселективных ингибиторов МАО при их одновременном применении. Поэтому поскольку разагилин является активным ингибитором МАО, не рекомендуется его одновременное применение с декстрометорфаном.
Следует избегать сочетанного применения разагилина с флуоксетином и флувоксамином. Перерыв между отменой флуоксетина и началом терапии разагилином должен состав Азилект табл. 1мг №30лять не менее 5 нед. Перерыв между отменой разагилина и началом терапии флуоксетином или флувоксамином должен состав Азилект табл. 1мг №30лять не менее 14 дней.
Сообщалось о развитии серьезных побочных реакций при одновременном применении разагилина с СИОЗС, СИОЗН, трициклическими/тетрациклическими антидепрессантами и ингибиторами МАО. Поэтому поскольку разагилин является активным ингибитором МАО, следует с осторожностью применять разагилин с антидепрессантами.
Леводопа при сочетанном применении с разагилином у пациентов с болезнью Паркинсона оказывала клинически значимое влияние на клиренс разагилина.
In vitro при исследованиях метаболизма отмечено, что изофермент CYP 1А2 цитохрома Р450 является главным ферментом, ответственным за метаболизм разагилина. Одновременное применение разагилина и ципрофлоксацина (ингибиторы фермента CYP 1А2) повышает AUC разагилина на 83%. Одновременное применение разагилина и теофиллина (изофермент CYP 1А2) не влияет на фармакокинетику разагилина. Таким образом, ингибиторы фермента могут изменить уровень разагилина в плазме крови, поэтому их следует применять с осторожностью.
Существует риск того, что в связи с индукцией фермента CYP 1A2 у курильщиков может снизиться концентрация разагилина в плазме крови.
Результаты исследования In vitro свидетельствуют, что разагилин в концентрации 1 мкг/мл (что эквивалентно концентрации, превышающей в 160 раз среднюю C_max (5,9–8,5 нг/мл) после многократного введения 1 мг разагилина пациентам с болезнью Паркинсона) не ингибирует изоферменты CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 и 4A цитохрома Р450. Это может свидетельствовать о том, что разагилин в терапевтических концентрациях не может влиять на метаболизм этих изоферментов и оказывать клинически значимые эффекты.
При одновременном пероральном применении разагилина и энтакапона увеличивается клиренс разагилина на 28%.
Тирамин/разагилин — взаимодействия. Результаты 5 клинических исследований с участием добровольцев, пациентов с болезнью Паркинсона и результаты контроля АД после приема пищи (464 пациента применяли 0,5–1 мг/сут разагилина или плацебо в качестве дополнительной терапии к леводопе в течение 6 мес без ограничения приема тирамина) свидетельствуют об отсутствии любого взаимодействия разагилина и тирамина, поскольку разагилин можно применять на фоне диеты без ограничения приема тирамина.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы передозировки Азилектом при применении в дозе от 3 до 100 мг: дисфория, гипомания, гипертонический криз и серотониновый синдром.
Передозировка может быть связана со значительным ингибированием МАО-А и МАО-В.
Проводили исследование с участием здоровых добровольцев, получавших препарат в дозе 20 мг 1 раз в сутки, и 10-дневное исследование с участием здоровых добровольцев, получавших 10 мг 1 раз в сутки. Сообщалось о побочных реакциях легкой или средней степени тяжести и побочных реакциях, не относящихся к тем, которые могут возникнуть во время лечения разагилином.
Во время развернутого исследования с участием пациентов, получавших постоянную терапию леводопой и разагилином в дозе 10 мг/сут, сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы (включая АГ и постуральную гипотензию), которые исчезали после отмены лечения.
Эти симптомы подобны тем, которые наблюдались при передозировке неселективных ингибиторов МАО.
Специфические методы лечения неизвестны. В случае передозировки следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, симптоматическую и поддерживающую терапию.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.